Os primeiros frades franciscanos chegaram a Florença em 1208. De acordo com a história em 1217 provavelmente São Francisco ficou hospedado no antigo hospital de San Gallo. No ano de 1228, dois anos após sua morte os seus seguidores se estabeleceram na área que hoje se encontra a Praça Santa Croce.

Em 1284 onde então tinha sido construído um primeiro oratório dos frades franciscanos a zona é incorporada dentro da nova muralha da Florença medieval e assim vê-se a necessidade de construir uma igreja maior visto inclusive a construção da dominicana igreja de Santa Maria Novella do outro lado cidade.
A ideia não foi aceita por todos, uma vez que, a filosofia franciscana via na construção de uma nova igreja a violação do principio de pobreza base da regra franciscana.
Entretanto entre 1294/95 começam as obras para a construção da nova igreja em estilo gótico projetada por Arnolfo de Cambio (Colle Val d’Elsa 1232 ou 1240 aprox.-1302 Florença) grande arquiteto da época responsável por importantes edificações na cidade como o Palazzo Vecchio e a Catedral Santa Maria del Fiore.

Com a morte de Arnolfo o edifício fica pronto em 1385 e consagrado pelo papa Eugenio IV somente em 1443.
Sua fachada pemanece sem nenhum acabamento por mais de três séculos ficando a vista todo o suporte em pietraforte, típica pedra toscana, que serviria para receber os revestimentos e elementos escultóricos. O que vemos hoje é uma fachada neo-gótica projetada pelo arquiteto Niccolò Mattas em 1865.


A parte interna a capela-mor é caracterizada pelos grandes vitrais é a mais próxima ao estilo gótico além claro dos arcos ogivais das presentes entre a nave central e as laterais.

A Igreja é caracterizada pelas modificações realizadas no período da contra reforma a partir de 1560 quando foi demolido o “tramezzo” parede que separava internamente a área do presbitério da área destinada à plebe.
Realizadas por Giorgio Vasari, arquiteto renomado de Florença e critico de arte, estas modificações seguiam um critério estilístico bem definido onde no lugar das antigas paredes afrescadas seriam realizados os altares destinados a contar a historia da Paixão de Cristo.

Por sorte permaneceram intactos os afrescos das capelas do transepto, considerados um manual da pintura “trecentesca” decoradas por vontade das ricas famílias florentinas e realizadas sob a coordenação do grande mestre Giotto que com seus seguidores deixaram um patrimônio artístico com pinturas inovadoras para a época principalmente sob o aspecto realístico das figuras.
